Использование транскраниальной магнитной стимуляции при расстройстве аутистического спектра
Введение
Данная статья освещает последние текущие научные доказательства по использованию ТКМС при РАС в Центре Беренсона-Аллена по неинвазивной стимуляции головного мозга, отделении Когнитивной Неврологии, Департаменте Неврологии, Медицинском центре Израиля, Медицинском колледже Гарварда, Подразделении эпилепсии и клинической нейрофизиологии, отделении Детской неврологической больницы Бостона.
Исследования, включенные в данную статью, были любезно предоставлены Линдси М. Оберманом, докторская степень (1,2), Александром Ротенбергом, Степень магистра, докторская степень (1,2), Альваро Паскаль-Леоном, Степень магистра, Докторская степень (1).
Клинический, социальный и финансовый груз расстройств аутистического спектра (РАС) поражает. На сегодняшний момент не установлены точные и надежные биомаркеры для диагностирования и эффективного лечения РАС, особенно на более выраженные симптомы.
Центры по контролю и предотвращению заболеваемости на данный момент оценивают распространенность расстройства аутистического спектра (РАС) в США в таких показателях: 1 из 88 детей (1 из 54 мальчиков и 1 из 252 девочек) (Исследование 2012 года). Это больше детей, чем, то количество, которое подвержено диабету, СПИДу, раку, церебральному параличу, муковисцидозу, мышечной дистрофии и комбинированному Синдрому Дауна. На данный момент, численность детей, у которых диагностировали РАС, стремительно увеличивается.
РАС клинически диагностируется на основе наличия ключевых поведенческих симптомов, но лежащие в основе мозговые механизмы, вызывающие эти симптомы, неизвестны, и на данный момент лекарства не существует. Большинство опытно поддерживаемых методов лечения основных симптомов РАС концентрируются на ранних внутренних поведенческих вмешательствах. Фармакологическое лечение временами эффективно для второстепенных и коморбидных черт РАС, таких как агрессия или гиперактивность, дефицит внимания или эпилепсия, но не существует фармакотерапии, показывающей эффективное лечение основных симптомов РАС.
В данной статье авторы дают свою оценку, обозревая текущее состояние научных знаний по использованию ТКМС у пациентов с РАС. В первой части статьи, дается краткое введение в ТКМС, ее безопасность, клинический потенциал и ограничения в использовании. Вторая часть сконцентрирована на текущих познаниях об эпилепсии при РАС, и как ТКМС может быть использована для изучения нейробиологических структур, неинвазивным способом у пациентов с РАС. И в заключении, авторы подводят итоги о текущих доказательствах безопасности, переносимости и эффективности повторной ТКМС (пТКМС) в качестве терапевтического вмешательства при РАС.
Транскраниальную магнитную стимуляцию (ТКМС) начинают использовать в клиниках по всему миру и представляют, как новую технологию с потенциалом в терапии и диагностике.
ТКМС – Основы
У всех приборов ТКМС есть основные компоненты: большой конденсатор, контрольный механизм, который не позволяет конденсатору быстро разряжаться, и проводящая катушка, (обычно с рукояткой) через которую проходит ток, чтобы образовалось мощное и колеблющееся магнитное поле. Посредством процесса электромагнитной индукции, этот быстрый импульс электрического тока вызывает быстро колеблющееся магнитное поле, которое в свою очередь вызывает электрический ток в подлежащих тканях головного мозга. Насколько сильно стимулируются ткани головного мозга зависит от формы катушки, интенсивности стимуляции (количество тока, подающегося прибором). Современные катушки имеют форму восьмерки и вызывают значительное количество тока, чтобы деполяризовать кортикальные нейроны в регионе размером примерно 1-2 квадратных сантиметра, лежащими прямо под соприкосновением катушки с черепом.
Авторы отмечают, что, хотя электрический ток, производимый ТКМС на череп, очень быстро ослабевает, лечебные эффекты ТКМС не ограничены конкретными функциями, которые стимулируются напрямую под катушкой. А за счет опосредовано связанных между собой лобных кортикальных областей головного мозга, воздействию ТКМС подвержены и другие отдаленные области мозга, активность которых смодулирована первичной стимуляцией.
Таким образом, ТКМС воздействует не только на одну область головного мозга, но также имеет позитивный эффект на всю нервную систему в целом.
Авторы рекомендуют проводить курсы повторной ТКМС (пТКМС) при разной частоте стимуляции и схемах модуляции местного кортикального возбуждения, только после продолжительной первичной стимуляции. В зависимости от параметров стимуляции возбуждению можно поспособствовать, либо наоборот его подавить. Эффекты после пТКМС считаются связанными с изменениями в активности образования синаптических нейронных связей, которые поддаются стимуляции. Поэтому ТКМС использовали для изучения механизмов кортикальной пластичности в определенной выборке.
В соответствии с возможностями производить долговременные изменения в мозговой активности, пТКМС считается лечением некоторого количества неврологических и психиатрических состояний, таких как Большое депрессивное расстройство (БДР), лечение которого было одобрено ФДА, Болезнь Паркинсона и эпилепсия. Заметим, что степень выраженности лечебного эффекта от пТКМС, зависят от ряда факторов. Это не тот тип лечения, который подходит всем и каждому. Разница между наличием положительного эффекта, его отсутствием, или наоборот наличие отрицательного эффекта при желаемом симптоме зависит от точных параметров (правильно поставленного диагноза, степени выраженности симптомов, места стимуляции, интенсивности стимуляции, частоты стимуляции, количество курсов и их частоты и т.д.).
Подводя итоги, у ТКМС есть потенциал, чтобы производить и краткие, и долговременные изменения в кортикальных функциях. Точный воспроизводимый эффект зависит от параметров, включающие место стимуляции, форму катушки и ее местоположение, интенсивность и частоту магнитных импульсов. Т.О. ТКМС является доступным неинвазивным способом лечения неврологических и психических расстройств, где поведенческие нарушения изменены из-за кортикального возбуждения или пластичности.
Безопасность применения ТКМС
ТКМС считается в принципе безопасной процедурой, если проводить ее с осмотром пациента врачом и списком имеющихся пунктов безопасности. В данный список пунктов входят: история приступов, обмороков, повреждения головы, болезни головного мозга (инфекционные, опухоли) или медикаменты, связанные с увеличением риска приступов, наличие металлических вставок в черепе, имплантированные биомедицинские устройства или беременность. Все эти состояния должны учитываться только как противопоказания.
Приступ (эпилептический) один из наиболее серьезных возможных неблагоприятных событий, связанный с ТКМС. Меньше чем 20 случаев ТКМС, вызывающих приступы, описаны из десятков тысяч среди проверенных пациентов в течение последних 25 лет. В общем, риск приступа считается меньше 0,01%. Однако, нужно отметить, что некоторые индивиды с РАС имеют наибольшую предрасположенность к эпилепсии, чем обычно, примерно 30%, и нарушения в ЭЭГ представлены в примерно 60% детей с РАС, у которых нет эпилепсии.
Согласно данным ни у одного участника с РАС не было зафиксировано припадков эпилепсии во время применения ТКМС и после.
Однако, ТКМС может вызывать ряд неблагоприятных побочных эффектов. У некоторых пациентов был опыт появления предобморочного состояния после стимуляции, но трудно отличить прямой эффект стимуляции от вазовагальной ответной реакции на беспокойство или дискомфорт в этих случаях. Другими более часто встречаемыми эффектами, связанными с ТКМС, являются чаще незначительные головные боли, боли в шее, дискомфорт в месте стимуляции и временное повышение слухового порога.
ТКМС также может вызвать временные или длительные изменения в когнитивных функциях или настроении, что должно учитываться при назначении схем пациентам с нейропсихологическими расстройствами. И хотя не так много пациентов с РАС (около 250) приняли участие в лечении с помощью ТКМС и для исследовательских, и для терапевтических целей, выяснилось, что распространение побочных эффектов такое же, как наблюдались у обычного населения.
Расстройстве аутистического спектра
Всеобще принято, что симптомы РАС вызываются в результате нарушенного неврологического развития. Но в литературе много споров насчет точной нейропатологической этиологии. Одни предполагают, что нарушения лежат в сбое определенной зеркальной нейронной системы. Другие сконцентрировались на нарушениях в росте мозга, связей возбуждения и торможения, синаптической пластичности. И хотя все эти теории были подтверждены практическими данными, на сегодняшний момент нет четкого утверждения, что же вызывает каждый из этих механизмов. Что мы знаем наверняка, так это то, что множественные системы мозга и анатомически, и функционально отличаются у индивидов с РАС по сравнению с обычно развивающими индивидами.
Точная этиологии у большинства индивидов с РАС неизвестна и скорее всего является комбинацией различных генетических факторов и факторов окружающей среды. Авторы сфокусировались на роли нарушений кортикального возбуждения и пластичности в патогенезе РАС. Провели множественные линии доказательств, поддерживающих теорию измененной пластичности при РАС. Во-первых, большинство потенциальных генов, связанных с РАС, играют роль в развивающейся и зависящей от испытаний пластичности. В добавлении к этому, одиночный ген расстройства, связанный с аутизмом, вовлекает белки, которые играют важную роль в синаптической пластичности. В соответствии с измененным кортикальным развитием при РАС, области, связанные с речевым воспроизведением и социальными навыками во фронтальной и префронтальной корах головного мозга, имеют заостренный выступ в синаптогенезе, имеют пластичность между 1 и 3 годами, когда аутистические симптомы, связанные с этими процессами, обычно становятся очевидными. Специфическая патология мутаций синапсов и пластичности во время развития, увиденная при РАС, ведет к дисбалансу возбуждения и торможения, в сторону присутствия диспропорционально высокого уровня возбуждения. Различные исследования, проведенные после смерти индивидов с РАС, говорят о сокращении ГАМК рецепторов, а также, сокращение на 50% ферментов, которые синтезируют ГАМК.
Поэтому нормализация кортикального возбуждения во фронтальных и префронтальных корах головного мозга с помощью ТКМС благотворно влияет на степень выраженности симптомов у пациентов с РАС.
ТКМС в качестве инструмента для исследований
В основном ТКМС применяется для исследования кортикального возбуждения и межкортикального торможения. В патофизиологии РАС помимо этих механизмов авторы указывают на механизмы кортикальной и кортикоспинальной пластичности, которые так же можно исследовать с помощью ТКМС.
Ранее используя Парную ассоциативную стимуляцию (ПАС) ученые были неспособны вызвать значительную пластичную модуляцию моторной коры у высоко функциональных индивидов с РАС. Это исследование позволило предположить, что механизмы синаптической пластичности Хебба (Hebbian plasticity) могут быть нарушены у индивидов с РАС. Но в недавно опубликованных исследованиях Обермана и его коллег, была выявлена значительно более долго длящаяся модуляция возбуждения у группы с РАС по сравнению с нейротипичными индивидами, показывающими более высокую склонность к изменениям пластичности. Это позволило авторам заключить, что дисфункция пластичности может лежать в основе РАС, и в дальнейшем обеспечит потенциальными биомаркерами для диагностики этого расстройства.
Другая серия исследований, использующая ТКМС, была использована для поддержки теорий, предполагающих частичную, не глобальную, дисфункцию в зеркальной нейронной системе РАС.
Таким образом, исследования проведенные с помощью ТКМС, оказались полезны при изучении патофизиологии РАС, особенно в свете последних теорий, предполагающих роль измененного баланса возбуждения и торможения, и очевидной синаптической пластичности при РАС.
ТКМС в качестве терапевтического инструмента
Потенциал ТКМС в качестве инструмента для исследований показал, что потенциал пТКМС вызывает долговременную модуляцию кортикального возбуждения и пластичности. Это применяется для терапевтических целей при неврологических и психических отклонениях, за счет нормализации измененного возбуждения или специфичных нейронных схем.
Хотя физиологические эффекты от пТКМС в большей степени количественно определяются в моторной коре, присутствуют доказательства того, что долговременные эффекты от пТКМС не ограничиваются только этой областью. Исследования, проведенные до и после пТКМС, показали вызванные пТКМС изменения в сенсорных, когнитивных и эмоциональных процессах. Низкочастотные протоколы и конкретный тип ВТС (непрерывистая Взрывная тета стимуляция (нВТС)) в целом вызывают продолжительное подавление возбуждения, в то время как высоко-частотные и другие типы ВТС (прерывистая Взрывная тета стимуляция (пВТС)) обычно вызывает долгое облегчение. Однако следует отметить, что на эти эффекты влияет выбранная область мозга, так как даже маленькое воздействие на выбранную область может оказать значительное влияние на поведение.
Самым тщательно исследованным методом терапевтического применения пТКМС является лечение депрессии. Были разработаны схемы лечения, одни из которых были нацелены на левую Дорсолатеральную префронтальную кору головного мозга с высокочастотной (10 или 20 Гц) стимуляцией. Другие включали в себя низкочастотную повторную стимуляцию на правую Дорсолатеральную префронтальную кору головного мозга, и в результате их применения наблюдалось значительное смягчение симптомов лекарственно-резистентной депрессии по сравнению с фиктивной стимуляцией.
Следующим методом лечебного применения ТКМС является РАС с исследованиями новых схем лечения продолжаются и по настоящее время. Это доказывают недавние исследования из двух мест в США и одного места из Австралии, которые сообщили важные данные об улучшениях в обоих физиологических индексах и симптомах специфичного поведения после пТКМС.
Первое из этих исследований было основано на данных индивидов с РАС, у которых выражена нарушенная структура миниколонн с сокращенным нейронным размером и повышенной плотностью, относимые к сокращению пространства тормозной периферической нейропили.
Далее авторы приводят данные, проводимые в префронтальной коре головного мозга. Используя схемы пТКМС, направленные на увеличение тормозного тона, Сокадзе и его коллеги применяя стимуляцию на левую Дорсолатеральную префронтальную кору головного мозга дважды в неделю в течение трех недель. Результаты этого первого исследования показали нормализацию в Связанных событийных потенциалах (ССП), и данное лечение вызвало гамма частотную электроэнцефалографическую активность над фронтальной и пограничной областями, а также сокращение повторений и ритуалов в поведении, как сообщили их опекуны. Согласно этому начальному исследованию та же группа совершила несколько последующих исследований.
Во втором последующем исследовании эта группа применила билатеральную ТКМС один раз в неделю в течение 12 недель с первыми 6 процедурами, примененными на левую Дорсолатеральную префронтальную кору головного мозга и другие 6 на правую кору. ЭЭГ и поведенческая оценка до и после проведения пТКМС выявила нормализацию, вызванную Гамма активностью, и сокращение в повторяющемся поведении и в раздражительности. В последний раз, используя похожий тип исследования, группа также недавно опубликовала документы, описывающие улучшения в индексе ССП визуального процесса, в точности в заданиях на выборочное внимание и в поведенческих показателях повторяющегося поведения и раздражительности индивидов с РАС. И снова, эти исследования подтверждают пТКМС на ДЛПФКГМ для смягчения аномального поведения и физиологических индексов при РАС.
Лаборатория Паскаля-Леона опубликовала отчеты, показывающие улучшения в исполнении поведенческих заданий у пациентов с РАС после протокола ТКМС. Фекту и его коллеги провели исследование, где они применили курс одноимпульсной пТКМС на нижнюю лобную извилину, а именно на pars triangularis и pars opercularis (включают в себя область Брока). По сравнению с фиктивными условиями все 10 индивидов с РАС показали меньшую задержку в названии объектов на Бостонском тесте по наименованиям после стимуляции на pars triangularis (Область Брока 45), в то время как 9 из 10 показали большую задержку после стимуляции на pars opercularis (Область Брока 44). Авторы предполагают, что у индивидов с РАС «Область Брока 45» влияет на аномально излишнее количество торможения «Области Брока 44». Поэтому, тормозя ОБ45, в результате получаем подавление излишнего тормозного контроля, и поэтому улучшается поведение.
Предполагается, что применение пТКМС на ОБ45 может привести к улучшениям в речевых процессах при РАС. Это исследование также демонстрирует важность строго анатомического нацеливания, потому что обратный результат был получен, когда нацеленная область была соседняя ОБ44.
Другая группа, основавшаяся в Мельбурне, в Австралии также изучала потенциал пТКМС для улучшения специфических симптомов РАС. В последнем отчете они описали исследование, в котором был применен курс одноимпульсной пТКМС к одной из двух моторных кортикальных областей (левая М1 и Дополнительная моторная область (ДМО)) у 11 индивидов с РАС. Хотя и не часто, это считается основным нарушением при РАС, моторная дисфункция часто замечается как связанная черта. После стимуляции области М1 было замечено значительное улучшение в позднем Двигательном связанном кортикальном потенциале (ДСКП). Он считается связанным с исполнением движений, в то время как стимуляция ДМО приводит к улучшению раннего ДСКП, который предполагается, увеличивает моторную подготовку.
Эта же самая группа на данный момент проводит фиктивное контролируемое двойное слепое клиническое испытание специфичного типа с помощью высокочастотной пТКМС (глубокая пТКМС) на Медиальную префронтальную кору головного мозга (МПФКГМ), которая играет ключевую роль в теории умственных способностей (понимание психического состояния других). Поэтому, целью этого исследования являлось развитие терапевтического вмешательства, направленное на улучшение способности индивида понимать психическое состояние других. И хотя это исследование все еще продолжается, группа сообщила, что у нескольких участников появилась ответная реакция на лечение, в результате которого появилось снижение клинических симптомов на самоотчете. Индивид (ж), у которого была ярко выраженная ответная реакция, был отмечен в отчете дела. Этот пациент показал улучшения по Индексу межличностных реакционных способностей (ИМРС), по Опроснику Аутистического спектра (ОАС) и по Шкале Ритво по диагностике Аспергера и аутизма. Она также заметила, что нашла зрительный контакт менее дискомфортным и нашла социальные ситуации более обыденными, например, присоединение к социальному клубу или знакомство с новыми людьми. Она отметила, что теперь не думает так долго, как раньше, что сказать и была более внимательной, если могла заставить кого-то почувствовать себя неловко. Она также сообщила о повышенной способности к эмпатии и дальнейших перспективах даже в тех случаях, которые произошли несколько лет назад. Она также испытала больший уровень внимания и привязанности к членам семьи после протокола стимуляции. Эти изменения также заметила ее семья. Ее мать рассказала, что она стала более внимательной по отношению к другим после стимуляции. Эти улучшения похоже сохранились на 6 дальнейших месяцев. Все еще другие группы, включающие одну в Израиле и одну во Франции, на данный момент проводят клинические испытания по применению пТКМС для лечения специфичных симптомов РАС, результаты которых все еще ждут своей публикации.
Заключение
В заключении авторы отмечают, что результаты опубликованных ранее проведенных специфичных протоколов пТКМС у взрослых, подростков и детей, направленные на конкретные области головного мозга привели к улучшениям в конкретных поведенческих дефицитах у индивидов с РАС.
Если теории о том, что кортикальные механизмы возбуждения, связей и пластичности повреждены при РАС верны, тогда у пТКМС есть способность смодулировать эти механизмы. Но при этом авторы утверждают, что также необходимо учитывать гетерогенность популяции так как модулирование этих механизмов у многих индивидов с РАС зависит от индивидуальной патофизиологии и генетического «бэкграунда», направление и степень которых, у каждого конкретного индивида может отличаться. Авторы настаивают на систематизацию имеющихся терапевтических протоколов (схем), чтобы лучше решить вопрос какой протокол лучше позволит нацелиться на специфические симптомы РАС. Стимуляция каких областей головного мозга, частота стимуляции, время и количество курсов даст наибольший эффект для каждого индивида и какие протоколы пТКМС имеют глубокое воздействие на поведенческие, а какие на когнитивные нарушения. Поэтому, тут не должно быть сюрприза в том, что подход «подошло одному, подойдет и всем», не идеален для этого применения.
Лучше применять индивидуальный подход, основанный на исходных показателях кортикальной пластичности и возбуждения у данного индивида и использованный вместе с другими поведенческими и фармакологическими вмешательствами.
Около 100 пациентов с РАС прошли курс пТКМС протоколов с терапевтическими намерениями (через 8 исследований, используя все различные параметры и места стимуляции). В руках специалистов пТКМС имеется огромный потенциал в качестве терапевтического и диагностического инструмента не только для РАС, но и для лечения многих других неврологических и психических заболеваний. Поэтому авторы не оставляют надежду, что в будущем будут проведены крупные рандомизированные исследования, для раскрытия истинного потенциала ТКМС и его широкого применения.
